從歷史上看，人們對于EV71等引起的手足口病不了解，往往成為這種非惡性傳染病危害人類的原因。
在美國首次發現EV71后，澳大利亞和瑞典也相繼出現EV71流行。20世紀70年代中期，保加利亞、匈牙利相繼出現EV71流行，僅保加利亞就超過750例發病，149人致癱，44人死亡。其他國家如意大利、法國、荷蘭、西班牙、羅馬尼亞、巴西、加拿大、德國也經常發生由EV71引起的手足口病。
亞洲的日本是手足口病發病較多的國家，歷史上有過多次大規模流行。1973年和1978年的兩次流行手足口病均由EV71引起，1997年至2000年，EV71在日本曾經再度活躍。
經過長期跟蹤研究，科學家發現EV71中的A型病毒多在美國加利福尼亞州傳播，而B型和C型在遠東地區甚至世界范圍內廣泛傳播。也就是說，EV71不是某一國的“專利”，它有著“全球化”的特點。現今除南極洲外，其他大洲均有過EV71流行的報道。
20世紀90年代后期，EV71在亞洲的肆虐區域不斷擴大。1997年馬來西亞發生了主要由EV71引起的手足口病流行，數月內就有29位病人死亡，其中多為不到2歲的兒童。
1998年3月至12月，EV71在我國臺灣地區大規模流行，官方報告發現手足口病患者近13萬例，而民間有估計稱實際患兒數字可能超過100萬。在當時的405個重癥病例中，近20%的患兒死亡，5歲以下的重癥患兒全部死亡。
疫后的分析表明，對這種疾病的不了解耽誤了治療，是患兒的主要死因。死亡兒童多是在高燒2至4日后才被送入醫院，一般入院不足24小時就告不治。解剖尸體發現，EV71病毒已經侵入患兒的大腦。
我國香港地區1987年發生過EV71流行，2001年出現了首個死亡病例。在內地，第一個手足口病例發生于1981年的上海，1995年武漢病毒研究所在內地首次分離出EV71病毒。雖然手足口病在內地登陸已經近30年，但是國人對于手足口病的了解卻依然是空白，與臺灣當年的情況類似。為數不少的人甚至把手足口病與口蹄疫混為一談。
手足口病與口蹄疫之所以被混淆，主要在于患病部位具有相似之處，均發生在口腔、手指和足趾端。但二者絕非一碼事。口蹄疫的病原體為口蹄疫病毒，屬于人畜共患病原體，一般只有先出現獸疫，才有可能使人患病。手足口病則是由腸道病毒感染所致，它的傳播途徑是接觸病人，通過日常生活用品、食具、玩具的污染經口感染，也可通過呼吸道傳播。病毒對人類最大的威脅，來自于惡性變異。但世衛組織駐華代表韓卓升在北京舉行的記者會上指出，中國大陸目前所有手足口病病例中發現的病毒都是同一種亞型，因此沒有證據表明病毒已經演變成致死性更強的類型，或者說它可能有不同的來源。
