先天性心臟病合并肺動脈高壓的藥物治療6．NO供體硝酸甘油在臨床的應用已有許多年，但是直到最近人們才發現硝酸甘油是通過生成NO而發揮血管擴張作用的。硝酸甘油主要擴張靜脈，減輕心臟前負荷。靜脈點滴硝酸甘油只有在較大濃度（5.0μg/kg·min）時，才能夠降低肺動脈壓力。1999年Omar等報道了霧化吸入硝酸甘油對4例先天性心臟病合并肺動脈高壓患者的治療作用，發現霧化吸入硝酸甘油20μg/kg后10分鐘，肺動脈壓力明顯下降，而血壓和心率無變化。有學者延長觀察時間，發現吸入硝酸甘油20μg/kg 3天后先天性心臟病患兒肺動脈壓力下降，而對體循環無影響。霧化吸入硝酸甘油作為一種簡單、有效、選擇性強的肺血管擴張劑，為肺動脈高壓的治療提供了新的途徑。但是，硝酸甘油具有很強的耐藥性，進一步的研究應注重如何減少耐藥性的發生。
7．NO氣體吸入90年代初，隨著內皮細胞生物學技術的發展，NO吸入療法開拓了治療肺動脈高壓的新途徑。NO半衰期極短，進入體內后迅速轉化為亞硝酸鹽和硝酸鹽，所以吸入NO氣體能選擇性地擴張肺血管，明顯降低肺動脈壓力，而不影響體循環動脈壓，并且能夠改善肺血流/通氣比，成為心血管領域很有價值的選擇性肺血管擴張劑。
目前NO吸入已被應用于臨床治療危重、難治的肺動脈高壓，包括先天性心臟病合并的肺動脈高壓。Winberg等在對22名先天性心臟病患兒行心導管檢查時發現，40 ppm NO吸入能夠降低肺動脈高壓患者的肺血管阻力，但無肺動脈高壓患者肺血管對吸入NO無反應。Miller等的研究發現，吸入不同劑量的NO（2、10、20ppm）均能選擇性地擴張肺血管，降低先天性心臟病患者術后肺循環阻力和肺動脈壓力。Matsui等對先天性心臟病術后患者吸入小劑量（10 ppm）NO，結果明顯改善了肺血流動力學和通氣/血流比，并且降低了肺動脈高壓危象的發生。
長期NO吸入在動物實驗中被證實可以緩解低氧性肺血管結構重建的形成。那么，NO吸入對于高肺血流所致肺血管結構重建的作用如何？有學者曾作過初步研究，對通過體肺分流已形成肺動脈高壓的狗吸入NO1周，僅肺動脈壓力下降，而未發現肺血管結構的改善。是否延長NO吸入時間能夠改善高肺血流所致肺血管結構重建，尚待進一步研究。
NO吸入的劑量尚無統一的標準，大量的臨床和實驗觀察證實吸入小劑量NO（5-80PPm）是安全有效的，應盡可能用較小的劑量以達到臨床所需的目的。美國職業安全與健康委員會將25ppm作為NO 8小時最大暴露濃度，低于50 ppm時極少有中毒現象。
研究發現NO和NOS之間存在負反饋抑制現象，外源性NO可抑制NOS的活性，當長時間吸入NO突然撤離時，可引起肺動脈高壓，甚至導致肺動脈高壓危象。因此撤離NO時，應逐步降低吸入NO的濃度，緩慢撤離。
NO吸入具有一定的毒副作用：①NO及其代謝產物亞硝酸鹽可直接損傷肺組織，導致肺水腫和肺炎等。②NO與超氧陰離子相互作用可以形成過氧化亞硝酸鹽，對肺表面活性物質的蛋白結構具有破壞作用，從而影響肺功能。③NO進入血循環后與Hb結合，形成高鐵血紅蛋白，會導致動脈血氧含量下降，并對紅細胞本身和神經系統等有間接毒性作用。④NO可影響血小板內cGMP水平而抑制血小板積聚，導致出血傾向。⑤NO可能有直接的細胞毒作用，損傷DNA的結構。⑥NO氧化成NO2－對免疫細胞有影響。雖然在許多研究中短時間、低劑量的NO吸入未發現對機體的毒性作用，但從安全角度出發，仍需大量細致研究。
總之，吸入NO可能是治療先天性心臟病合并肺動脈高壓的一種有價值的方法，但是NO吸入需呼吸機支持，費用高，儀器操作復雜，長期持續吸入NO能夠抑制內源性NO的產生，并有一定的毒副作用，因此限制了其臨床的廣泛應用。
8．NO前體L-ArgL-精氨酸（L-Arg）是NO合成的前體物質，主要通過生成NO發揮擴張血管和抑制平滑肌細胞增殖的作用。有學者最近給予高肺血流大鼠L-Arg（1g.kg-1.d-1）灌胃11周，結果顯示L-Arg明顯緩解了高肺血流所致肺血管結構重建和肺動脈高壓的形成，這為臨床應用L-Arg治療先天性心臟病合并肺動脈高壓提供了實驗依據。已知左向右分流型先天性心臟病合并肺動脈高壓患者內皮功能失調，L-Arg能夠恢復損傷的內皮功能，使先天性心臟病患者增高的肺血管阻力下降，提示L-Arg對高肺血流所致肺動脈高壓可能具有治療作用。
9．其它藥物包括血管擴張劑如：腺苷和鎂離子等，以及抑制細胞外基質重建的藥物如：干預膠原合成的藥物和彈力酶抑制劑等。
腺苷通過激活腺苷酸環化酶，增加細胞內cAMP水平，能夠降低肺動脈壓力和肺血管阻力。最近有報道對先天性心臟病術后伴肺動脈高壓患兒，經肺動脈持續輸注腺苷50μg/(kg.min)，用藥15分鐘后，肺動脈壓力下降，而對體循環無影響，但停藥15分鐘后，肺動脈壓力再度上升。說明腺苷具有擴張肺動脈的作用，但是其半衰期短，需持續給藥。
鎂離子通過抑制鈣離子內流，擴張血管。靜脈用藥同時擴張體循環和肺循環，并且鎂離子體內蓄積會對機體造成一定影響，不能長時間給藥。
已知細胞外基質的重建參與了肺血管結構重建的形成，進一步促進了肺動脈高壓的發生發展，所以抑制細胞外基質重建的藥物對肺血管結構重建和肺動脈高壓具有治療作用。Kerr等的實驗證實，抑制膠原合成的藥物β-aminoproprionitrile通過降低膠原的生成，抑制肺動脈高壓的形成。Ye等發現，彈力蛋白酶抑制劑SC-37698持續靜點2周，可以抑制大鼠肺血管結構重建和肺動脈高壓的形成。
（三）體外膜肺氧合(extracorporeal membrane oxygenation ，ECMO)ECMO是一種體外循環中氣體交換的裝置，可使心肺衰竭的患兒在脫離肺的狀態下進行氣體交換，實現體外氣體交換的過程，從而維持正常的血液-氣體平衡，使病肺得到休息，起到暫時性的生命支持作用。Finer等報道了在卵圓孔水平存在右向左或雙向分流的肺動脈高壓患兒給予ECMO治療后，肺動脈高壓得以控制，氧合明顯改善。由于ECMO技術設備本身的復雜性以及花費極其昂貴，目前在國內臨床推廣性不強。
（四）心肺移植先天性心臟病合并嚴重肺動脈高壓，出現右向左分流，導致艾森曼格綜合征時，因肺小動脈內膜增生、增厚，肺小血管閉塞，肺血管截面積減少等病理特點，單純修補缺損，術后肺動脈高壓仍持續進展，目前尚無良好的藥物治療手段。心、肺移植技術的開展和深入，給此類患兒帶來了一線生機。先天性心臟病繼發肺動脈高壓，手術、藥物治療無效者，若心功能尚可，則先修補心內缺損，再行肺移植；若心功能不全，則需行心臟和肺移植。目前，感染、排異反應是心、肺移植術后的主要死亡原因。此外，對于需行心、肺移植的先心病患兒，在我國供體的來源仍是一個主要問題。
（五）基因治療基因治療是一種新興治療手段，使血管舒張及抑制平滑肌細胞增殖因子的基因在肺血管內過量表達，是繼發性肺動脈高壓基因治療的主要策略。目前對eNOS和PGI2合成酶基因治療的研究較多。但是我們必須認識到，基因治療遠未成熟，對其毒副作用尚缺乏全面的了解，真正進入臨床可能還需要長時間、多方面的研究探索。
